重回PD-1“出?！辟惖赖奶厝鹌绽麊慰?toripalimab)，即將迎來獲批上市前的關(guān)鍵一步。

日前，Coherus BioSciences，Inc.(以下簡稱“Coherus”)發(fā)布2022年第四季度及全年業(yè)績報(bào)告，其中指出，美國食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱“FDA”)計(jì)劃2023年第二季度對(duì)特瑞普利單抗中國生產(chǎn)基地進(jìn)行必要的檢查，這是FDA對(duì)該藥物用于治療鼻咽癌的生物制品許可證申請(qǐng)(Biologics License Application，以下簡稱“BLA”)審查程序的一部分。

特瑞普利單抗由君實(shí)生物(1877.HK、688180.SH)自主研發(fā)，其于2021年2月宣布與Coherus達(dá)成合作，由后者負(fù)責(zé)上述產(chǎn)品在美國、加拿大的開發(fā)和商業(yè)化。2021年3月，君實(shí)生物向FDA遞交特瑞普利單抗上市申請(qǐng)，隨后被要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。2022年7月，F(xiàn)DA重新受理特瑞普利單抗的上市申請(qǐng)，但在目標(biāo)審評(píng)日期內(nèi)(2022年12月23日)，F(xiàn)DA尚未能進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。

(資料圖片)

據(jù)Coherus口徑，F(xiàn)DA現(xiàn)已向其透露現(xiàn)場(chǎng)核查的計(jì)劃日期(“planned dates”)，《中國經(jīng)營報(bào)》記者就此向君實(shí)生物方面求證并確認(rèn)，其證券部相關(guān)工作人員表示，將采訪需求轉(zhuǎn)達(dá)至公司公共關(guān)系部門予以回復(fù)，但截至記者發(fā)稿，對(duì)方未進(jìn)行相關(guān)回應(yīng)。同時(shí)，記者致函Coherus方面詢問FDA現(xiàn)場(chǎng)核查細(xì)節(jié)，也未能得到答復(fù)。

在規(guī)則下“起舞”

審評(píng)延期3個(gè)月后，太平洋彼岸終于傳來特瑞普利單抗“出海”的最新進(jìn)展消息。

Coherus稱，F(xiàn)DA將在今年第二季度對(duì)特瑞普利的中國生產(chǎn)基地進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，公司也計(jì)劃在獲得FDA批準(zhǔn)后，直接在美國上市特瑞普利單抗。

此前，業(yè)內(nèi)一直在等待特瑞普利單抗最新審評(píng)日期的到來。FDA原本將處方藥用戶付費(fèi)法案(PDUFA)的目標(biāo)審評(píng)日期擬定為2022年12月23日，即在該日期前確定是否同意特瑞普利單抗的上市申請(qǐng)。但截至這一日期，君實(shí)生物公告稱，尚未收到FDA有關(guān)特瑞普利單抗BLA的審評(píng)結(jié)論函。

記者了解到，在對(duì)藥品的有效性、安全性進(jìn)行評(píng)估后，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)藥物上市之前，還會(huì)對(duì)藥品的生產(chǎn)管理體系進(jìn)行評(píng)估，主要包括線上、現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估兩方面。

FDA早前表示，其于批準(zhǔn)申請(qǐng)前須對(duì)君實(shí)生物的特瑞普利單抗生產(chǎn)基地進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，然而，受到新冠疫情(Covid-19)相關(guān)的旅行限制的持續(xù)影響，F(xiàn)DA在審評(píng)周期內(nèi)無法進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。截至今年2月27日，根據(jù)君實(shí)生物披露，特瑞普利單抗的BLA仍在審評(píng)中。

事實(shí)上，這并非特瑞普利單抗“出海”遭遇的首次波折。

2021年2月1日，君實(shí)生物宣布與Coherus達(dá)成合作。根據(jù)許可與商業(yè)化協(xié)議，公司將授予Coherus特瑞普利單抗和兩個(gè)可選項(xiàng)目(如執(zhí)行)在美國和加拿大的獨(dú)占許可，以及兩個(gè)早期階段檢查點(diǎn)抑制劑抗體藥物的優(yōu)先談判權(quán)，并可獲得合計(jì)最高達(dá)11.1億美元的首付款、可選項(xiàng)目執(zhí)行費(fèi)和里程碑付款，其中Coherus將向公司一次性支付1.5億美元首付款，款項(xiàng)不可退回。

根據(jù)此前公告，特瑞普利單抗(項(xiàng)目代碼：JS001)是中國首個(gè)已批準(zhǔn)上市的以PD-1為靶點(diǎn)的國產(chǎn)單抗藥物。2020年9月，特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌獲得FDA突破性療法認(rèn)定。此外，特瑞普利單抗獲得FDA授予的1項(xiàng)快速通道認(rèn)定(黏膜黑色素瘤)以及3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定(黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤)。2020年12月，特瑞普利單抗成功通過國家醫(yī)保談判，被納入新版醫(yī)保目錄。

君實(shí)生物方面表示，上述合作是公司拓展全球商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)的重要一步，將加快特瑞普利單抗及公司其他產(chǎn)品在海外的臨床開發(fā)和市場(chǎng)開拓，為美國和加拿大患者提供優(yōu)質(zhì)的治療選擇，預(yù)計(jì)將對(duì)公司的持續(xù)經(jīng)營產(chǎn)生積極影響。

達(dá)成合作后的一個(gè)月，君實(shí)生物隨即向FDA提交特瑞普利單抗治療鼻咽癌的BLA，該藥物成為首個(gè)向FDA提交BLA的國產(chǎn)抗PD-1單抗。

值得注意的是，由于特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌獲得FDA突破性療法認(rèn)定，其BLA可向FDA滾動(dòng)提交并獲得滾動(dòng)審評(píng)(Rolling Review，藥企在申請(qǐng)新藥上市許可時(shí)，可將申報(bào)文件分批次提交FDA進(jìn)行審評(píng)，而無須等待申報(bào)文件全部完成后才向FDA提交申請(qǐng))，此舉可縮短新藥的審評(píng)周期。

2021年11月，特瑞普利單抗2項(xiàng)適應(yīng)癥BLA獲FDA受理，擬定的PDUFA目標(biāo)審評(píng)日期為2022年4月。但就在2022年5月，君實(shí)生物方面披露，收到FDA回復(fù)信，要求其進(jìn)行1項(xiàng)質(zhì)控流程變更(對(duì)工廠生產(chǎn)和中控檢測(cè)控制的變更)。君實(shí)生物計(jì)劃與FDA直接會(huì)面，并重新提交該BLA.同時(shí)，在君實(shí)生物方面看來，上述質(zhì)控流程變更“較容易完成”。

2022年7月，君實(shí)生物公告稱，F(xiàn)DA受理公司重新提交的BLA申請(qǐng)，PDUFA目標(biāo)審評(píng)日期為2022年12月23日。如獲批準(zhǔn)，Coherus計(jì)劃于2023年第一季度在美國推出特瑞普利單抗。

今年2月，君實(shí)生物在接受投資者調(diào)研時(shí)表示，目前，公司已順利完成FDA關(guān)于生產(chǎn)基地現(xiàn)場(chǎng)核查的線上部分。君實(shí)生物與Coherus正與監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持密切溝通以盡快推進(jìn)現(xiàn)場(chǎng)核查，且君實(shí)生物已做好充分準(zhǔn)備工作以便隨時(shí)接受FDA的現(xiàn)場(chǎng)核查，以期能夠盡快推動(dòng)特瑞普利單抗在美國實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

尋找“出?！眱?yōu)解

國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出?！钡雷枨议L。與特瑞普利單抗同期向FDA遞交上市申請(qǐng)的，還有另一國產(chǎn)創(chuàng)新PD-1抑制劑——由信達(dá)生物(1801.HK)和禮來(美國公司)合作研發(fā)的信迪利單抗。但就在2022年3月，信達(dá)生物公告稱，F(xiàn)DA在回復(fù)函中表示已完成對(duì)信迪利單抗用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者一線治療的BLA審查，但未能批準(zhǔn)該項(xiàng)申請(qǐng)。

上述回復(fù)函中包括一項(xiàng)額外臨床研究的建議，即建議信迪例單抗聯(lián)合化療與一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行以總生存期為終點(diǎn)、多區(qū)域的非劣效性臨床試驗(yàn)。彼時(shí)，信達(dá)生物方面表示，正與禮來評(píng)估信迪利單抗在美國的下一步行動(dòng)。但就在2022年底，信達(dá)生物宣布從禮來方面收回信迪利單抗在海外的權(quán)益。

無獨(dú)有偶，2022年5月，和黃醫(yī)藥(0013.HK)收到來自FDA對(duì)其創(chuàng)新藥索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請(qǐng)的“拒信”。FDA認(rèn)為，“當(dāng)前基于2項(xiàng)成功的中國III期研究以及1項(xiàng)美國橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持上述藥品現(xiàn)時(shí)于美國獲批”，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗(yàn)(MRCT)。

在新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域擁有近30年經(jīng)驗(yàn)的上海澤德曼醫(yī)藥科技有限公司CEO陳庚輝曾對(duì)記者表示，如今，中國的創(chuàng)新藥水平持續(xù)提高，“出海”碰壁大多緣于經(jīng)驗(yàn)不足?！鞍踩陀行莾蓚€(gè)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)。如何獲得監(jiān)管部門的認(rèn)可，需要充分的溝通、熟悉游戲規(guī)則等。經(jīng)驗(yàn)，是摔出來的。”

今年1月，F(xiàn)DA藥物評(píng)價(jià)和研究中心(CDER)發(fā)布2022年新藥年度報(bào)告(New Drug Therapy Approvals 2022)，其中顯示，F(xiàn)DA在過去1年共批準(zhǔn)37個(gè)創(chuàng)新藥物上市，數(shù)量創(chuàng)近6年最低。在獲批的創(chuàng)新藥物中，有20個(gè)(54%)屬于“first-in-class”(首創(chuàng)新藥)，20個(gè)(54%)為罕見病用藥。國產(chǎn)創(chuàng)新藥方面，有2個(gè)產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)上市，4個(gè)“碰壁”。

高特佳研究院于今年1月發(fā)布的研報(bào)指出，據(jù)其統(tǒng)計(jì)，近2年來，新藥上市申請(qǐng)?jiān)釬DA拒絕的主要原因包括：臨床獲益不明確(即有效性不足)；安全性數(shù)據(jù)存疑(即藥物毒副作用不耐受)；缺乏MRCT試驗(yàn)；藥物生產(chǎn)記錄及設(shè)施存在問題。

縱使國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出?！钡那胺讲⒎强偸恰靶浅酱蠛！?，但隨著國內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)趨向白熱化，“出?！币殉蔀椴糠炙幤蟠蜷_市場(chǎng)的必經(jīng)之路。

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，截至2023年2月28日，國內(nèi)已上市的PD-(L)1抗體藥物已達(dá)16款，其中，國產(chǎn)1類PD-(L)1抗體新藥就有12款。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，截至2月18日，今年國產(chǎn)創(chuàng)新藥已發(fā)生9起License-out(授權(quán)轉(zhuǎn)讓)交易，累計(jì)首付款高達(dá)4.69億美元，總交易金額超50億美元。其中，2月13日及14日，石藥集團(tuán)(1093.HK)、恒瑞醫(yī)藥(600276.SH)及和鉑醫(yī)藥(2142.HK)分別達(dá)成旗下創(chuàng)新藥產(chǎn)品“出海”的授權(quán)交易。

康橙投資數(shù)據(jù)顯示，2022年，中國創(chuàng)新藥License-out交易共發(fā)生44起，公開披露的交易金額達(dá)275.5億美元，相比2021年的交易總額翻倍增長。西南研報(bào)分析指出：“License-out交易趨于火熱，交易數(shù)量呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，交易金額明顯上升，在未來一段時(shí)間內(nèi)，License-out將是國產(chǎn)創(chuàng)新藥‘出?！闹髁髂Ｊ??！?/p>

（文章來源：中國經(jīng)營網(wǎng)）

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